Entre sus muchos logros literarios, a Edgar Allan Poe se le atribuye la creación del género de ficción de detectives con su historia de 1841, Asesinato en La Rue Morgue, allanando el camino para detectives ficticios desde Sherlock Holmes hasta Nancy Drew. Es apropiado, entonces, que la propia muerte del autor en 1849 siga siendo uno de los grandes misterios sin resolver de la literatura estadounidense.

En junio de 1849, Poe se embarcó en una gira de conferencias para recaudar fondos para una revista literaria que esperaba publicar. El 27 de septiembre de 1849, se suponía que Poe abordaría un ferry desde Richmond, Virginia, a Baltimore, Maryland, y luego a Nueva York. La noche anterior al viaje en ferry, visitó a un médico en Richmond por fiebre. Sobre los próximos días, muy poco se sabe a ciencia cierta. Poe llegó a Baltimore el 28 de septiembre, pero no fue a Nueva York. Apareció en una taberna en Baltimore el 3 de octubre. Estaba en mala forma, casi sin responder por lo que los espectadores suponían que era un estupor alcohólico. Se envió una nota a un médico local, y Poe pronto fue admitido en un hospital. Un detalle extraño es que la ropa que llevaba Poe no parecía ser la suya. En lugar de su habitual traje de lana negra, llevaba un traje barato mal ajustado y un sombrero de paja.

En el hospital, Poe continuó entrando y saliendo de la conciencia, alucinando y hablando sin sentido cuando estaba despierto. El 7 de octubre murió. Un periódico de Baltimore informó enigmáticamente que la causa había sido «congestión del cerebro».

Han surgido varias teorías sobre la causa de la muerte de Poe. Lo más destacado es que murió de complicaciones del alcoholismo. J.E. Snodgrass, el médico que vio a Poe en la taberna, creía que Poe había estado bebiendo mucho y que finalmente sucumbió a los temblores y el delirio que pueden acompañar a la abstinencia del alcohol. Una serie de relatos de segunda mano parecen apoyar a Snodgrass, diciendo que Poe se había encontrado con conocidos en Baltimore y se había ido a tomar algo. Esto no habría sido completamente fuera de lugar, ya que Poe se había involucrado en episodios de consumo excesivo de alcohol durante toda su vida. Al momento de su muerte, sin embargo, recientemente se había unido a una sociedad de la templanza. Además, John Moran, el médico tratante en el hospital, estaba convencido de que Poe no estaba borracho y no había estado bebiendo en los días previos a su muerte. La duración de su enfermedad final y el hecho de que parecía recuperarse ligeramente en el hospital antes de empeorar y morir también parecían ser inconsistentes con la abstinencia de alcohol.

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Se han propuesto varias enfermedades como posibles causas de la muerte de Poe, entre ellas diabetes, enfermedad cardíaca, epilepsia y tuberculosis. Una de las posibilidades más intrigantes, sugerida por un médico de la Universidad de Maryland, es que Poe puede haber muerto de rabia. El delirio de Poe parecía mejorar y luego empeorar nuevamente en los últimos días de su vida, un patrón observado en pacientes con rabia en etapa avanzada. Además, los registros del hospital de Poe indicaron que Poe tenía dificultades para beber agua. Esto puede haber sido una manifestación de uno de los síntomas característicos de la rabia, el miedo al agua.

Otra teoría sostiene que Poe pudo haber sido víctima de un crimen violento. Debido a que la taberna donde se encontró a Poe estaba siendo utilizada como lugar de votación (era una práctica común en el siglo XIX para que la votación se llevara a cabo en establecimientos de bebidas alcohólicas), se propuso que podría haber sido atrapado en una forma inusual de elecciones electorales. fraude conocido como «cooping«. En un esquema de cooping, las pandillas que trabajan para políticos corruptos sacan a los transeúntes que no están dispuestos a salir de la calle y los obligan a votar repetidamente por un determinado candidato. Las víctimas a menudo eran golpeadas o forzadas a beber alcohol para hacerlas cumplir. Se usaron disfraces para permitir que las víctimas voten varias veces. Esto podría explicar el extraño atuendo que llevaba Poe cuando lo descubrieron.

Con la evidencia fragmentaria y, a veces, contradictoria que existe con respecto a los últimos días de Poe, es difícil imaginar que alguna vez haya una respuesta completamente satisfactoria sobre lo que lo mató. Para los muchos detectives de sillón que disfrutan ejerciendo sus poderes de raciocinio sobre su muerte, eso podría ser una buena noticia.